Za datę powstania Muzeum Okręgowego w Lesznie przyjmuje się 1 stycznia 1950 r. Wówczas to, na skutek zmian politycznych, będące w stanie organizacji samorządowe Muzeum Ziemi Leszczyńskiej, powołane w 1947 r., zostało upaństwowione.
Do 1957 r. Muzeum zajmowało pomieszczenia zabytkowego ratusza, w latach 1962– 2021 r. dawną pastorówkę kościoła pw. św. Krzyża przy pl. Jana Metziga 17. Od 1962 r. do dziś zajmuje sąsiednią, XIX-wieczną kamienicę, położoną przy pl. Jana Metziga 16. W latach 1993–2005 Muzeum posiadało także dawny dom przedpogrzebowy na cmentarzu żydowskim, gdzie ulokowany był Dział Judaistyczny. Od 1993 r. jeden z budynków Muzeum mieści się w dawnej synagodze przy ul. G. Narutowicza 31. Od 1999 r. Muzeum jest instytucją kultury samorządu województwa wielkopolskiego. Muzeum prowadzi rozmaite działania wystawiennicze, edukacyjne i wydawnicze. Funkcjonująca w Muzeum, nieprzerwanie od 1976 r., Pracownia Konserwacji obiektów malarstwa jest gwarantem wysokiej troski o zgromadzone dzieła.
Muzeum zachowuje, bada, chroni i udostępnia, a także upowszechnia bogate dziedzictwo materialne i duchowe minionych pokoleń. Zasadniczy trzon naszych zbiorów stanowią cenne pamiątki artystyczne, historyczne i etnograficzne, będące świadectwem kultury, historii i aspiracji mieszkańców Leszna i regionu. Złożyły się na nie – prócz współczesnych nabytków pozyskanych drogą darów i zakupów – zbiory zabezpieczone po II wojnie światowej w Składnicy Zabytków Instytutu Zachodniego w Lesznie, przekazy instytucji samorządowych oraz wywiezione przez hitlerowców argenteria i inne ruchomości z kościoła braci czeskich, rewindykowane w 1962 r. z terenu byłej Niemieckiej Republiki Demokratycznej. Do historycznych kolekcji obrazujących kulturę dawnego Leszna należą też m.in.: portrety trumienne szlachty kalwińskiej z kościoła św. Jana, portrety królów kurkowych – członków leszczyńskiego bractwa strzeleckiego z lat 1715–1936, dworskie wizerunki reprezentantów rodów Leszczyńskich, Sułkowskich i innych rodzin arystokratycznych i szlacheckich z regionu południowo-zachodniej Wielkopolski.
Obok tych historycznych zbiorów, będących dokumentacją stanu posiadania instytucji, wspólnot religijnych i domów mieszczańskich, Muzeum od początków swego istnienia gromadzi kolekcje artystyczne. Wiodące w naszych zbiorach są m.in.: kolekcja malarstwa polskiego o tematyce wiejskiej XIX-XX w. i malarstwa portretowego.
Kolekcja judaików liczy ok. 100 obiektów, obejmują one przedmioty kultu religijnego, malarstwo i grafikę oraz pamiątki historyczne związane z dziejami społeczności żydowskiej Wielkopolsce.